一段早被媒體和公眾遺忘的往事，卻因?yàn)?月23日，北京市衛(wèi)健委發(fā)布的《2022-2024年北京市腫瘤診療質(zhì)量提升行動(dòng)方案》里，對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥的“網(wǎng)開(kāi)一面”，再度被提及。
這本是一個(gè)兩敗俱傷的故事。
正值壯年的外科醫(yī)生陸巍，在2020年6月，接診了一個(gè)求醫(yī)無(wú)門(mén)、失去手術(shù)最佳機(jī)會(huì)的晚期胃癌患者馬進(jìn)倉(cāng)。在化療聯(lián)合PD-1治療無(wú)效的情況下，陸巍更改了治療方案，給出了一個(gè)激進(jìn)的、但不符合診療指南的治療方案——使用卡培他濱、奧沙利鉑、培美曲塞、安羅替尼、他莫昔芬等藥。
這一方案，在日后引起了軒然大波，遭到了另一位同行，北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療科主治醫(yī)師張煜的炮轟——用于治療肺癌的培美曲塞、安羅替尼，乳腺癌用藥他莫昔芬，屬于超適應(yīng)癥用藥，并沒(méi)有治療胃癌適應(yīng)癥。
超適應(yīng)癥使用，是指某款藥因?yàn)榘踩院陀行赃€未經(jīng)藥監(jiān)局審批，但是已經(jīng)投入臨床使用的情況。
而晚期腫瘤治療是一個(gè)爭(zhēng)議很大的領(lǐng)域，因?yàn)槠毡榇嬖诔m應(yīng)癥使用的藥品和新技術(shù)，有些認(rèn)為這是充滿冒險(xiǎn)精神的臨床醫(yī)生為挽救病人的“最后一搏”，但也有人認(rèn)為這是無(wú)良醫(yī)生的生財(cái)之道。
卡車(chē)司機(jī)馬進(jìn)倉(cāng)花光了積蓄，也沒(méi)有挽留住性命。陸巍背上了“無(wú)良醫(yī)生”、“蓄意誘騙患者”的罵名。盡管他通過(guò)了國(guó)家衛(wèi)健委對(duì)其經(jīng)濟(jì)、用藥方案的多重調(diào)查，但此后的職業(yè)仍舊受到了影響。為了維權(quán)，他離開(kāi)了多年工作的醫(yī)院。
打著揭中國(guó)醫(yī)療黑幕的旗號(hào)的張煜，一戰(zhàn)成名。他成為了腫瘤治療領(lǐng)域的一名“監(jiān)察員”，卻在“聊城假藥案”上栽了跟頭，最終被北醫(yī)三院開(kāi)除。
張煜被開(kāi)除后不到一周，2022年3月1日，《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》將正式施行。這部新醫(yī)師被很多醫(yī)生贊賞有加，一個(gè)重要的原因是，新醫(yī)師法第二十九條規(guī)定：在尚無(wú)有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。
到了3月23日，北京市衛(wèi)健委跟進(jìn)，發(fā)布了《2022-2024年北京市腫瘤診療質(zhì)量提升行動(dòng)方案》，這個(gè)方案指出，對(duì)于抗腫瘤藥的應(yīng)用，提出了在無(wú)更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)生取得患者明確知情同意后，可使用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法。
因?yàn)榈匚惶厥?，北京市衛(wèi)健委常被看作國(guó)家衛(wèi)健委的風(fēng)向標(biāo)之一。這次官方層面對(duì)臨床超適應(yīng)癥使用的松口，不僅是降低了醫(yī)生在一些特殊藥品使用上的法律風(fēng)險(xiǎn)，放眼醫(yī)藥行業(yè)，某種程度上也是對(duì)創(chuàng)新藥的一種變相的“審批加速”。
在一位業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，這一變化會(huì)讓本土的很多藥廠受益?！按騻€(gè)比方，某個(gè)新藥只獲批了一個(gè)適應(yīng)癥，現(xiàn)在就可以拓展到其他適應(yīng)癥。以前辛辛苦苦做了幾年試驗(yàn)，就為了獲批一個(gè)（適應(yīng)癥），結(jié)果現(xiàn)在放開(kāi)了?！?
但不可避免，也會(huì)讓一些重金投入做適應(yīng)癥的企業(yè)感到沮喪，“我們花大錢(qián)老老實(shí)實(shí)做的適應(yīng)癥，這個(gè)政策一出，讓一些不老實(shí)做適應(yīng)癥的企業(yè)獲利。”一位外企臨床部門(mén)的人士有些沮喪。
對(duì)他來(lái)說(shuō)，“在尚無(wú)更好治療手段等特殊情況下”，這一說(shuō)法用在腫瘤領(lǐng)域，有些主觀，給一些藥企留下鉆空子的可能。
-01-
解放臨床醫(yī)生的束縛
對(duì)于醫(yī)生來(lái)說(shuō)，北京衛(wèi)健委的這份方案，這相當(dāng)于他們?cè)谂R床超適應(yīng)癥用藥中有了“尚方寶劍”。
超適應(yīng)癥用藥的問(wèn)題，很多情況下是審批滯后的問(wèn)題，也就是說(shuō)真實(shí)世界或者其他國(guó)家的臨床研究結(jié)果證明該藥對(duì)某個(gè)疾病有效，但國(guó)家藥監(jiān)局還沒(méi)批準(zhǔn)。醫(yī)藥學(xué)科不斷進(jìn)步，老藥新用也在不斷探索，醫(yī)生往往是最先發(fā)現(xiàn)老藥新適應(yīng)癥的群體。
多位醫(yī)生向深藍(lán)觀表示，一方面，為了患者的臨床需求，多年來(lái)超適應(yīng)癥用藥在實(shí)踐中廣泛存在，尤其存在于一些“疑難雜癥”的治療中，但超適應(yīng)癥用藥一直沒(méi)有從法律上得到認(rèn)可，醫(yī)生超適應(yīng)癥用藥存在風(fēng)險(xiǎn)。
“比如說(shuō)奧沙利鉑已經(jīng)應(yīng)用在胃癌上十幾年了，但直到這個(gè)月它的胃癌適應(yīng)癥才獲批。”3月26日，同濟(jì)大學(xué)附屬上海東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進(jìn)教授介紹，奧沙利鉑(Oxaliplatin) 于1996年在全球上市，最初只注冊(cè)過(guò)腸癌，但在臨床上證明對(duì)胃癌在內(nèi)的多種癌癥都有療效，而且也出現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外知名腫瘤診療規(guī)范和指南中，這形成了一種政府規(guī)范法律條文和臨床指南適應(yīng)癥間與“自相矛盾”的情況。
這種矛盾出現(xiàn)到臨床中，很容易形成醫(yī)患矛盾，“放開(kāi)超適應(yīng)癥的束縛，把一切擺在明面上，也是為緩解醫(yī)患矛盾作了貢獻(xiàn)”。李進(jìn)曾經(jīng)處理過(guò)多起此類(lèi)醫(yī)患矛盾，都是由于對(duì)腫瘤患者標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效，醫(yī)生進(jìn)行了超適應(yīng)癥用藥，藥價(jià)昂貴，但用藥后也無(wú)效，患者繼而提出申訴。
大部分情況下，醫(yī)生超適應(yīng)癥用藥的出發(fā)點(diǎn)都是好的，但患者未必能理解或者接受最后無(wú)效的結(jié)果。李進(jìn)表示，超適應(yīng)癥用藥在腫瘤治療上雖然多符合規(guī)范，但在超適應(yīng)癥用藥處于灰色地帶時(shí)，難免有醫(yī)生操作不規(guī)范和利益不透明的情況發(fā)生，“曾經(jīng)有醫(yī)生給十多位患者超適應(yīng)癥用藥，但實(shí)際上有標(biāo)準(zhǔn)治療的藥物可以應(yīng)用，超適應(yīng)癥用藥并非最佳選擇。”
另一方面，雖然臨床上腫瘤藥超適應(yīng)癥應(yīng)用的情況并不少見(jiàn)，但不同的地區(qū)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生，對(duì)于超適應(yīng)癥使用抗腫瘤藥的限制也有不同。
一位身在西部、從業(yè)時(shí)間很長(zhǎng)的腫瘤醫(yī)生表示，她所在科室對(duì)于抗腫瘤藥超適應(yīng)癥使用管控比較嚴(yán)格，“首先要考慮法律法規(guī)和指南的限制，其次高年資的醫(yī)生才更有開(kāi)處方的自由?！?
“是否超適應(yīng)癥用藥，不是每個(gè)醫(yī)師都能決定的。” 哈爾濱血液腫瘤研究所所長(zhǎng)馬軍表示，腫瘤藥臨床應(yīng)用管制比較嚴(yán)格，超適應(yīng)癥的用藥具體的實(shí)施細(xì)則以及管理辦法仍然沒(méi)有出臺(tái)，在臨床議事中，一般由主任醫(yī)師以上，或者行政主任以上，起碼要副主任醫(yī)師以上級(jí)的專(zhuān)家才能制定超適應(yīng)癥用藥方案。
“要根據(jù)醫(yī)師法、倫理學(xué)，根據(jù)病人是否獲益，以及藥物的安全性和療效來(lái)全面評(píng)估，特別是對(duì)一些適應(yīng)癥以外的聯(lián)合治療，更應(yīng)該慎重應(yīng)用。”馬軍補(bǔ)充。
而長(zhǎng)期在臨床一線的腫瘤專(zhuān)家，也探索出了各種各樣既治療患者病情，又為自己免責(zé)的辦法。
李進(jìn)告訴深藍(lán)觀，當(dāng)PD-1單抗還未在國(guó)內(nèi)獲批時(shí)，他從多種渠道了解其學(xué)術(shù)文獻(xiàn)報(bào)道循證后，確信其對(duì)腫瘤患者有療效，也有很多患者有條件和渠道從大陸以外的地方購(gòu)買(mǎi)進(jìn)口PD-1，但腫瘤用藥需要臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)，患者無(wú)法私下使用。
因此，當(dāng)時(shí)如果有患者請(qǐng)求或者需要用PD-1，李進(jìn)還是會(huì)使用，同時(shí)他也總結(jié)了3種條件，條件都符合才能用藥，第一是必須要有國(guó)外醫(yī)生開(kāi)具的處方復(fù)印件；第二是患者必須要有從境外正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的PD-1購(gòu)買(mǎi)票據(jù)；第三是患者藥簽知情同意書(shū)。除了文中3個(gè)條件外，PD-1單抗當(dāng)時(shí)要超適應(yīng)癥使用，醫(yī)生還需要在病程記錄中記錄為什么要用藥的理由。
“這在當(dāng)時(shí)是違規(guī)了，但我的第一出發(fā)點(diǎn)是救人。”李進(jìn)補(bǔ)充，他有很多標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)宣告失敗的腫瘤患者，從全國(guó)各地慕名而來(lái)，他通過(guò)這種方式，使得很多患者取得了較好的臨床效果。
-02-
超適應(yīng)癥用藥，監(jiān)管下的適度自由
得適應(yīng)癥得天下。
一定程度上，適應(yīng)癥越多市場(chǎng)規(guī)模越大。以2021年銷(xiāo)售額突破200億美元的“藥王”修美樂(lè)為例，它在全球共有十幾個(gè)適應(yīng)癥。而后起之秀PD-1抑制劑K藥（Keytruda）則已經(jīng)獲批了二十多個(gè)適應(yīng)癥，2021年的銷(xiāo)售額超過(guò)170億美元。
有業(yè)內(nèi)人士曾向媒體透露，此前因用藥監(jiān)管不嚴(yán)，有些藥品的超適應(yīng)癥用藥所帶來(lái)的收入，可以占到總收入的40%。羅氏、強(qiáng)生、輝瑞、禮來(lái)等制藥巨頭在全球范圍，都曾因超適應(yīng)癥推廣，被罰數(shù)十億美元。但即便在如此的處罰力度下，仍然為相關(guān)藥企帶來(lái)巨額利潤(rùn)。
背后龐大的商業(yè)利益，讓超適應(yīng)癥用藥成為醫(yī)療行業(yè)的“頑疾”。這里說(shuō)的超適應(yīng)癥用藥，指的是超說(shuō)明書(shū)用藥。此前已有美國(guó)、德國(guó)、日本、印度等國(guó)家針對(duì)這類(lèi)用藥立法。
而去年國(guó)內(nèi)在經(jīng)歷了“陸巍醫(yī)療事件”后，原來(lái)躲在暗處的“超適應(yīng)癥用藥”，如今暴露在聚光燈下。此次事件使得醫(yī)生對(duì)于超適應(yīng)癥用藥變得更加謹(jǐn)慎，實(shí)際上，如何把握患者合理用藥的邊界，始終是業(yè)界的一個(gè)難題。
醫(yī)生在參照指南時(shí)（臨床實(shí)踐指南），有時(shí)會(huì)面臨人倫道德和醫(yī)療技術(shù)交錯(cuò)的矛盾。比如有的病人不適合指南里的一二線方案，醫(yī)生該不該突破指南、采用個(gè)性化治療？如果只是一味收緊，一個(gè)極端的情況是，醫(yī)生不考慮患者的特殊情況，依然沿用指南中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。醫(yī)生免于承擔(dān)責(zé)任了，但患者的治療效果也放在了第二位。
但此前“超適應(yīng)癥用藥”確實(shí)產(chǎn)生了灰色地帶——藥企向醫(yī)生給予回扣等利益輸送的現(xiàn)象。
實(shí)際上，藥品管理法允許藥廠增加藥物適應(yīng)癥，但每申請(qǐng)一個(gè)新適應(yīng)癥就需要數(shù)年的臨床研究，一旦研發(fā)失敗，投入的時(shí)間和金錢(qián)都覆水難收，因此有些企業(yè)選擇向險(xiǎn)而行，利用“超適應(yīng)癥”推廣新藥是擴(kuò)大銷(xiāo)量的一種有效途徑。
在此背景下，亟需有關(guān)“超適應(yīng)癥用藥”的明確立法，但超適應(yīng)癥使用也有相關(guān)條件。今年3月1日起《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》，關(guān)于超適應(yīng)癥使用的描述，是首次將診療指南和循證醫(yī)學(xué)下的超說(shuō)明書(shū)用藥寫(xiě)入法條。
此外，北京衛(wèi)健委的文件對(duì)“超說(shuō)明書(shū)用藥”也有明文規(guī)定：抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用原則上須遵循臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說(shuō)明書(shū)等。醫(yī)療機(jī)構(gòu)在尚無(wú)更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可使用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法。
特殊情況下抗腫瘤藥物使用采納的證據(jù)級(jí)別依次是：其他國(guó)家或地區(qū)藥品說(shuō)明書(shū)中批準(zhǔn)的用法、國(guó)際權(quán)威學(xué)協(xié)會(huì)或組織發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南，國(guó)家級(jí)學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南和臨床路徑等。
北京衛(wèi)健委緊隨其后的這個(gè)文件，意味著超適應(yīng)癥用藥有了明確的行業(yè)依據(jù)，無(wú)疑也會(huì)加速抗腫瘤藥的臨床使用，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全。
-03-
制藥公司的得與失
在一位業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，這一變化會(huì)讓本土的很多藥廠受益?！按騻€(gè)比方，某個(gè)新藥只獲批了一個(gè)適應(yīng)癥，現(xiàn)在就可以拓展到其他適應(yīng)癥。以前辛辛苦苦做了幾年試驗(yàn)，就為了獲批一個(gè)（適應(yīng)癥），結(jié)果現(xiàn)在放開(kāi)了?！?
隨著適應(yīng)癥外推，藥品的使用范圍擴(kuò)大，將直接增加藥企的銷(xiāo)量和利潤(rùn)。不論是降低開(kāi)發(fā)成本還是提高藥物可及性，都有著重要的意義。如今有法可依，那么藥企的銷(xiāo)售策略可能會(huì)變得更加靈活。上述業(yè)內(nèi)人士坦言：“這讓有些醫(yī)生有了底氣跨適應(yīng)癥用藥，但這也是把雙刃劍，可能一些沒(méi)有底線的醫(yī)生、藥代更加肆無(wú)忌憚?！?
但在有些人看來(lái)，最新的《醫(yī)師法》和《行動(dòng)方案》在很大程度上是為了解決醫(yī)患矛盾，是否能讓藥企因超適應(yīng)癥用藥實(shí)質(zhì)上獲益，還要后續(xù)的觀察。
“一些大醫(yī)院還是明確規(guī)定，不允許跨適應(yīng)癥用藥的。”一位藥企的人員指出，“在尚無(wú)更好治療手段等特殊情況下”中的‘更好’，在腫瘤領(lǐng)域就比較主觀了?，F(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，有效率低且不良反應(yīng)高，到底算不算‘尚無(wú)更好手段’？”
對(duì)于超適應(yīng)癥用藥的確定，馬軍解釋道：“三個(gè)步驟，一要由頂級(jí)醫(yī)生（主任醫(yī)生以上的教授級(jí)專(zhuān)家）根據(jù)指南共識(shí)、用藥的指導(dǎo)原則和循證醫(yī)學(xué)來(lái)決定；第二要和家屬、病人充分溝通，得到其同意；第三最好能通過(guò)倫理委員會(huì)的審議?！?
“從注冊(cè)的角度，企業(yè)做跨適應(yīng)癥還是要做臨床研究，走審評(píng)審批的路徑，通過(guò)后出現(xiàn)在（藥品）說(shuō)明書(shū)中。”一位藥企的人員表示。
有醫(yī)生坦言，過(guò)去二十多年來(lái)，他見(jiàn)過(guò)很多病人因?yàn)槌m應(yīng)癥用藥，生命得以延長(zhǎng)。一些藥物“超適應(yīng)癥”使用，確實(shí)能解決某類(lèi)疾病。比如罕見(jiàn)病，在尚無(wú)有效藥物治療的情況下，嘗試“老藥”可能是患者最后的救命稻草。這類(lèi)安全有效的個(gè)性化用藥，對(duì)于患者是有益的，因此需要在嚴(yán)格監(jiān)管的同時(shí)加強(qiáng)保護(hù)。
從藥物研發(fā)創(chuàng)新的角度，也不能完全堵住超適應(yīng)癥用藥的口子。
據(jù)《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)志》披露，在美國(guó)醫(yī)院，每年約有40%～60%的處方藥被用于“未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用途”。這些未經(jīng)批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥被稱(chēng)作“老藥新用”，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，有的最終改變了過(guò)去的用途拯救了患者。一些成功的例子包括解熱鎮(zhèn)痛的阿司匹林被用于稀釋血液，防止血栓形成；抗抑郁藥物阿托西汀用于治療兒童多動(dòng)癥等。
事實(shí)上，超適應(yīng)癥用藥要達(dá)到多方受益的局面，需要監(jiān)管部門(mén)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、臨床醫(yī)生和藥企的共同努力，以尋找到動(dòng)態(tài)的平衡。
但無(wú)論如何，在當(dāng)前創(chuàng)新藥醫(yī)保承壓情況下，商業(yè)化推廣本身需要一定投入，銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)搭建、渠道布局，以及一些臨床推廣都是成本，這和創(chuàng)新藥的研發(fā)成本是分開(kāi)的。
醫(yī)保談判里的大幅降價(jià)，帶來(lái)的可及性提高到底能不能覆蓋掉本來(lái)商業(yè)化需要支出的這塊成本，目前看并不是很樂(lè)觀。超適應(yīng)癥使用的放開(kāi)，可以看作對(duì)創(chuàng)新藥商業(yè)化的一種“松綁”政策。
不過(guò)一位業(yè)內(nèi)人士同樣談到，這對(duì)一些本身就大力投入、各種適應(yīng)癥和治療領(lǐng)域都有布局的創(chuàng)新藥企，有一些不公平。
轉(zhuǎn)載自 深藍(lán)觀