魯藥監(jiān)規(guī)〔2021〕3號(hào)
山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法的通知
各市市場(chǎng)監(jiān)督管理局，省局機(jī)關(guān)各處室、各檢查分局、各直屬單位：
?? 《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》已經(jīng)局務(wù)會(huì)審議通過，現(xiàn)印發(fā)給你們，請(qǐng)遵照?qǐng)?zhí)行。
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山東省藥品監(jiān)督管理局
????????????????????????????2021年3月15日
?? (公開屬性：主動(dòng)公開)
山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法
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第一章??總???則?
第一條??為加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》《山東省中醫(yī)藥條例》和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第20號(hào)），結(jié)合本省實(shí)際，制定本辦法。
第二條??本省行政區(qū)域內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊(cè)申請(qǐng)、調(diào)劑使用以及進(jìn)行相關(guān)的審評(píng)、審批、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理，適用本辦法。
第三條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑。醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑，應(yīng)當(dāng)是市場(chǎng)上沒有供應(yīng)的品種。
符合《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》第三十二條和國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門所規(guī)定的傳統(tǒng)中藥制劑，經(jīng)備案后即可配制，不需要取得制劑批準(zhǔn)文號(hào)，具體要求參見相關(guān)規(guī)定。
第四條??有下列情形之一的，不得作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報(bào)：
（一）市場(chǎng)上已有供應(yīng)的品種；
（二）含有未經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的活性成份的品種；
（三）除變態(tài)反應(yīng)原外的生物制品；
（四）中藥注射劑；
（五）中藥、化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑；
（六）麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品;
（七）其他不符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的制劑。
第五條??有下列情形之一的，不納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理范圍:
（一）中藥加工成細(xì)粉，臨用時(shí)加水、酒、醋、蜜、麻油等中藥傳統(tǒng)基質(zhì)調(diào)配、外用，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)由醫(yī)務(wù)人員調(diào)配使用；
（二）鮮藥榨汁；
（三）受患者委托，按照醫(yī)師開具的處方應(yīng)用中藥傳統(tǒng)工藝加工而成的制品；
（四）國(guó)家規(guī)定不作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理的其他情形。
第六條??山東省藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱省局）負(fù)責(zé)全省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊(cè)、調(diào)劑使用和監(jiān)督管理工作。
山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱省審評(píng)查驗(yàn)中心）負(fù)責(zé)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)（含再注冊(cè)、補(bǔ)充申請(qǐng)）的受理、技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)核查等工作。
山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院（以下簡(jiǎn)稱省檢驗(yàn)研究院）負(fù)責(zé)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)、補(bǔ)充申請(qǐng)的注冊(cè)檢驗(yàn)與標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核工作。
第七條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)是持有《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》并取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。
未取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或者取得的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以委托配制的方式申請(qǐng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑。接受委托配制的單位應(yīng)當(dāng)是取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的藥品生產(chǎn)企業(yè)。委托配制的制劑劑型應(yīng)當(dāng)與受托方持有的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或者藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查相關(guān)證明性材料所載明的范圍一致。
第八條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑只能在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者經(jīng)批準(zhǔn)調(diào)劑使用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或者執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師的處方使用，并與《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》所載明的診療范圍一致。
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第二章??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)
第九條??申請(qǐng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的臨床前研究，包括處方篩選、配制工藝、質(zhì)量指標(biāo)、藥理、毒理學(xué)研究等。
第十條??申請(qǐng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)所報(bào)送的資料應(yīng)當(dāng)真實(shí)、完整、規(guī)范。
第十一條??申請(qǐng)制劑所用的化學(xué)原料藥應(yīng)當(dāng)具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)或者登記號(hào)（登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為A），并符合法定的藥品標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)制劑所用的中藥材、中藥飲片應(yīng)當(dāng)符合法定的藥品標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施藥品批準(zhǔn)文號(hào)管理的中藥材、中藥飲片應(yīng)當(dāng)具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)。
第十二條??申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)其申請(qǐng)注冊(cè)的制劑或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請(qǐng)人或者他人在中國(guó)的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說明；他人在中國(guó)存在專利的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。
第十三條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的名稱，應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門頒布的藥品命名原則命名，不得使用商品名稱。
第十四條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制制劑使用的輔料和直接接觸制劑的包裝材料、容器等，應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理規(guī)定。
第十五條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書由省局根據(jù)申請(qǐng)人申報(bào)的資料，在批準(zhǔn)制劑申請(qǐng)時(shí)一并予以核準(zhǔn)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的說明書和標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)藥品說明書和標(biāo)簽的管理規(guī)定印制，其文字、圖案不得超出核準(zhǔn)的內(nèi)容，并需標(biāo)注“本制劑僅限本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用”字樣。
????第十六條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)包括臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和配制申請(qǐng)。新制劑一般應(yīng)當(dāng)先申報(bào)臨床試驗(yàn)，獲得同意并完成臨床試驗(yàn)后，再申請(qǐng)配制。已有同品種獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號(hào)，且不違反制劑禁止申報(bào)情形的，可直接申請(qǐng)配制。對(duì)于中藥制劑臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)可以代替臨床試驗(yàn)研究。
第十七條??省局收到臨床試驗(yàn)申請(qǐng)全部資料后40日內(nèi)組織完成技術(shù)審評(píng)，符合規(guī)定的，核發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究批件》。
參照國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制度，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床試驗(yàn)實(shí)施默示許可。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，自受理之日起40日內(nèi)，未收到省局意見的，可以按照提交的方案開展臨床試驗(yàn)。
????第十八條??臨床研究用的制劑應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范或者藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求配制，配制的制劑應(yīng)當(dāng)符合經(jīng)省審評(píng)查驗(yàn)中心審定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人可以自行或者委托有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)臨床試驗(yàn)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格后方可用于臨床試驗(yàn)。
第十九條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的臨床研究，應(yīng)當(dāng)取得受試者知情同意書以及倫理委員會(huì)的同意，按照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)實(shí)施，受試?yán)龜?shù)不得少于60例。
第二十條??臨床試驗(yàn)期間，發(fā)生臨床試驗(yàn)方案變更、重大藥學(xué)變更或者非臨床研究安全性問題的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)及時(shí)將變更情況報(bào)送省局和省審評(píng)查驗(yàn)中心；發(fā)現(xiàn)存在安全性及其他風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)采取修改臨床試驗(yàn)方案、暫停或者終止臨床試驗(yàn)方案等措施。
第二十一條??完成臨床研究后，申請(qǐng)人通過山東政務(wù)服務(wù)平臺(tái)“藥品行政許可審批系統(tǒng)”（以下簡(jiǎn)稱審批系統(tǒng)）提交醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)資料。
第二十二條??省局收到電子申報(bào)資料后，5日內(nèi)完成形式審查，符合要求的，出具受理通知書；不符合要求的，出具不予受理通知書。
第二十三條??注冊(cè)申請(qǐng)受理后，省審評(píng)查驗(yàn)中心10日內(nèi)組織對(duì)制劑的研究、配制和臨床使用情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。同時(shí)，抽取連續(xù)配制的3批樣品，通知省檢驗(yàn)研究院進(jìn)行樣品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。
現(xiàn)場(chǎng)核查內(nèi)容：
（一）研制人員是否與申報(bào)資料一致；
（二）儀器、設(shè)備能否滿足配制需要；
（三）研究原始記錄及檢驗(yàn)用樣品試制，檢驗(yàn)原始記錄時(shí)間及內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致；
（四）原料、輔料來源（供貨協(xié)議、購(gòu)買發(fā)票、藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件、藥品生產(chǎn)許可證、營(yíng)業(yè)執(zhí)照等復(fù)印件）、數(shù)量、檢驗(yàn)報(bào)告書等；
（五）樣品留樣情況；
（六）藥理毒理試驗(yàn)條件、試驗(yàn)動(dòng)物、試驗(yàn)原始記錄；
（七）臨床試驗(yàn)條件、知情同意書、臨床試驗(yàn)用藥物的接收和使用、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源、圖譜、統(tǒng)計(jì)報(bào)告等；
（八）生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力是否匹配、樣品批量生產(chǎn)過程、批生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄、是否具有樣品及相關(guān)原料、輔料檢驗(yàn)所需的各種儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等。
第二十四條??省檢驗(yàn)研究院收到抽驗(yàn)樣品后，30日內(nèi)完成檢驗(yàn)（需標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的為40日），出具質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核報(bào)告和3批樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。
第二十五條??省審評(píng)查驗(yàn)中心收到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核報(bào)告和3批樣品檢驗(yàn)報(bào)告書后，30日內(nèi)完成審評(píng)，并出具綜合審評(píng)意見。省審評(píng)查驗(yàn)中心將綜合審評(píng)意見、核定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告等掃描上傳審批系統(tǒng)。
注冊(cè)申請(qǐng)受理后，需要申請(qǐng)人在原申報(bào)資料基礎(chǔ)上補(bǔ)充新的技術(shù)資料的，省審評(píng)查驗(yàn)中心提出一次性補(bǔ)充資料要求，列明全部問題后，以書面方式通知申請(qǐng)人在80日內(nèi)補(bǔ)充資料。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)一次性按要求提交全部補(bǔ)充資料，補(bǔ)充資料時(shí)間不計(jì)入藥品審評(píng)時(shí)限。省審評(píng)查驗(yàn)中心認(rèn)為存在實(shí)質(zhì)性缺陷無法補(bǔ)正的，提出不予批準(zhǔn)的意見。
第二十六條??省局收到資料后，14日內(nèi)完成審批。符合規(guī)定的，核發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)批件》；不符合規(guī)定的，出具不予行政許可決定書。
第二十七條??山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號(hào)的格式為：魯藥制字H（Z）＋4位年號(hào)＋4位流水號(hào)。 H-化學(xué)制劑，Z-中藥制劑。
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第三章??補(bǔ)充申請(qǐng)
第二十八條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制制劑，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)批準(zhǔn)的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不得擅自變更工藝、處方、配制地點(diǎn)和委托配制單位。需要變更的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)，報(bào)送相關(guān)資料，經(jīng)批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。
第二十九條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)注冊(cè)后，如需變更以下內(nèi)容的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)：
（一）改變可能影響制劑質(zhì)量的工藝和處方；
????（二）變更配制場(chǎng)地；
????（三）修改制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
????（四）變更直接接觸制劑的包裝材料或者容器；
????（五）變更制劑處方中原料藥產(chǎn)地；
????（六）變更被委托配制單位或者委托配制地址；
????（七）變更制劑有效期；
????（八）變更醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱或者地址名稱；
????（九）變更制劑包裝規(guī)格；
????（十）增加說明書安全性內(nèi)容;
????（十一）其他。
前款（一）（二）（六）項(xiàng)需進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查和1批抽樣檢驗(yàn)；（三）（四）（五）項(xiàng)需進(jìn)行1批注冊(cè)檢驗(yàn)。
第三十條??申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，申請(qǐng)人通過審批系統(tǒng)提交醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料。
第三十一條??省局收到電子申報(bào)資料后，5日內(nèi)完成形式審查，符合要求的，出具受理通知書；不符合要求的，出具不予受理通知書。
第三十二條??補(bǔ)充申請(qǐng)受理后，省審評(píng)查驗(yàn)中心應(yīng)當(dāng)進(jìn)行初步審查，需要現(xiàn)場(chǎng)核查和檢驗(yàn)的，10日內(nèi)組織現(xiàn)場(chǎng)核查。同時(shí)，抽取1批樣品，通知省檢驗(yàn)研究院復(fù)核檢驗(yàn)。
第三十三條??省檢驗(yàn)研究院收到樣品后，30日內(nèi)完成檢驗(yàn)（需標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的為40日），出具檢驗(yàn)報(bào)告書（標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核報(bào)告），并通知申請(qǐng)人。
第三十四條??省審評(píng)查驗(yàn)中心收到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核報(bào)告和樣品檢驗(yàn)報(bào)告書后，30日內(nèi)完成審評(píng)，出具綜合審評(píng)意見，并將綜合審評(píng)意見、核定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告掃描上傳審批系統(tǒng)。
第三十五條??省局收到資料后，14日內(nèi)完成審批。符合規(guī)定的，核發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑補(bǔ)充申請(qǐng)批件》；不符合規(guī)定的，出具不予行政許可決定書。
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第四章??再注冊(cè)
第三十六條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號(hào)的有效期為3年。有效期屆滿需要繼續(xù)配制的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前3個(gè)月按照原許可程序提出再注冊(cè)申請(qǐng)。符合應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理的品種按照相關(guān)規(guī)定執(zhí)行，可免予再注冊(cè)。
第三十七條??有下列情形之一的，不予再注冊(cè)，并注銷制劑批準(zhǔn)文號(hào)：
（一）市場(chǎng)上已有供應(yīng)的品種；
（二）按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）》應(yīng)予撤銷批準(zhǔn)文號(hào)的；
（三）未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)提出再注冊(cè)申請(qǐng)的；
（四）其他不符合規(guī)定的。
第三十八條??申請(qǐng)人通過審批系統(tǒng)提交醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑再注冊(cè)申報(bào)資料。
第三十九條??省審評(píng)查驗(yàn)中心收到申報(bào)資料后，5日內(nèi)完成形式審查，符合要求的，出具受理通知書；不符合要求的，出具不予受理通知書。
第四十條??申請(qǐng)受理后，省審評(píng)查驗(yàn)中心20日內(nèi)完成審評(píng)，并出具審評(píng)意見。符合要求的，省局10日內(nèi)予以核發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑再注冊(cè)批件》，不符合要求的，出具不予行政許可決定書。
第四十一條??申請(qǐng)人未按照規(guī)定時(shí)間申請(qǐng)制劑再注冊(cè)，文號(hào)過期不得再行配制，省局60日內(nèi)注銷該制劑批準(zhǔn)文號(hào)。
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第五章??調(diào)劑使用
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第四十二條??醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑一般不得調(diào)劑使用。發(fā)生災(zāi)情、疫情、突發(fā)事件或者臨床急需而市場(chǎng)沒有供應(yīng)的，或者符合《山東省中醫(yī)藥條例》等規(guī)定情形的，可以申請(qǐng)調(diào)劑使用，屬省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑調(diào)劑的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)省局批準(zhǔn)。
第四十三條??申請(qǐng)調(diào)劑使用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，通過審批系統(tǒng)提交醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑調(diào)劑使用申報(bào)資料。
第四十四條??省局收到申報(bào)資料后，5日內(nèi)完成形式審查，符合要求的，出具受理通知書；不符合要求的，出具不予受理通知書。
第四十五條??申請(qǐng)受理后，省局10日內(nèi)完成審批，符合要求的，核發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑調(diào)劑使用批件》；不符合要求的，出具不予行政許可決定書。
第四十六條??屬國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的特殊制劑以及跨省調(diào)劑的，按國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定辦理。
第四十七條??調(diào)劑使用期限為2年，并不得超過調(diào)出方《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號(hào)的有效期限。已調(diào)劑的制劑應(yīng)當(dāng)在有效期內(nèi)使用。
第四十八條??調(diào)出方對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的質(zhì)量負(fù)責(zé)。調(diào)入方應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照制劑的說明書要求貯存使用，并對(duì)超范圍使用或者使用不當(dāng)造成的不良后果負(fù)責(zé)。
第四十九條??申請(qǐng)制劑調(diào)劑的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有下列情形之一的，不予許可：
（一）宣傳或者變相宣傳制劑療效的；
（二）經(jīng)抽驗(yàn)制劑質(zhì)量不合格的；
（三）違反醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制管理規(guī)范不能保證制劑質(zhì)量的；
（四）未真實(shí)、準(zhǔn)確、完整地記錄制劑調(diào)劑使用情況的；
（五）超出所批準(zhǔn)的調(diào)劑制劑品種、范圍和數(shù)量進(jìn)行調(diào)劑的。
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第六章??附???則
第五十條??本辦法中所稱固定處方制劑，是指制劑處方固定不變，配制工藝成熟，并且可以在臨床上長(zhǎng)期用于某一病癥的制劑。
第五十一條??本辦法中辦理時(shí)限均以工作日計(jì)算，不含法定節(jié)假日。
第五十二條??本辦法于2021年4月15日起施行，有效期至2026年4月14日。《山東省〈醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）〉實(shí)施細(xì)則》（魯食藥監(jiān)發(fā)〔2005〕42號(hào)）同時(shí)廢止。??
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附件：1.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)資料
2.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料
3.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑再注冊(cè)申報(bào)資料
4.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑調(diào)劑使用申報(bào)資料
附件1
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)資料
申報(bào)資料項(xiàng)目
1.制劑名稱及命名依據(jù);
2.立題目的以及該品種的市場(chǎng)供應(yīng)情況;
3.證明性文件;
4.標(biāo)簽及說明書設(shè)計(jì)樣稿;
5.處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況;
6.配制工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料;
7.質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料;
8.制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明;
9.制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料;
10.樣品的自檢報(bào)告書;
11.原料、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);
12.直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);
13.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料;
14.單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料;
15.重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料;
16.臨床研究方案;
17.臨床研究總結(jié)（申報(bào)配制時(shí)提供）。
二、申報(bào)資料說明
（一）申報(bào)資料的具體要求
1.制劑名稱及命名依據(jù)
（1）制劑名稱包括中文名、漢語拼音名，命名應(yīng)當(dāng)符合中國(guó)藥品通用名稱、中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則或者國(guó)家藥典委員會(huì)以其它方式確定的藥品通用名稱或者藥品命名指導(dǎo)原則等，并闡釋命名依據(jù)。
（2）制劑名稱應(yīng)當(dāng)明確、簡(jiǎn)短、規(guī)范，不得使用商品名稱，不得與已批準(zhǔn)的藥品和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑重名。已有標(biāo)準(zhǔn)制劑名稱應(yīng)當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)一致。
2.立題目的以及該品種的市場(chǎng)供應(yīng)情況
重點(diǎn)評(píng)估合法性、安全性、必要性。
3.證明性文件
（1）《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》。
（2）醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑或者使用的處方、工藝等的專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的承諾書。
（3）提供化學(xué)原料藥的合法來源證明文件，包括：銷售發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)等資料。
（4）提供直接接觸藥品的包裝材料和容器符合藥用的證明材料及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（5）申請(qǐng)委托配制中藥制劑的，還應(yīng)提供：委托配制合同、制劑配制單位的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》證明材料。
（6）委托試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)提供申請(qǐng)人與被委托機(jī)構(gòu)的合同書，并附該機(jī)構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。
（7）證明性文件發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)提供變更證明。
4.標(biāo)簽和說明書設(shè)計(jì)樣稿
（1）說明書和標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門制定的《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。
（2）在說明書標(biāo)題下方應(yīng)注明“請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用”的忠告語。含興奮劑類藥材及藥品的制劑應(yīng)當(dāng)在警示語位置標(biāo)注“運(yùn)動(dòng)員慎用”。外用制劑在說明書的右上角標(biāo)明專用標(biāo)識(shí)“外”，內(nèi)服制劑則不標(biāo)。對(duì)于既可內(nèi)服，又可外用的中藥制劑，可不標(biāo)注外用藥品標(biāo)識(shí)。
（3）標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)以說明書為依據(jù)，除標(biāo)注配制批號(hào)、配制日期外，其內(nèi)容不得超出說明書的范圍，不得印有暗示療效、誤導(dǎo)使用和不適當(dāng)宣傳產(chǎn)品的文字和標(biāo)識(shí)。各項(xiàng)中文字內(nèi)容較多、不能完全注明的應(yīng)當(dāng)加注“詳見說明書”字樣；不可夸大療效或者突出印制部分功能主治。
（4）說明書和標(biāo)簽均需標(biāo)注“本制劑僅限本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用”字樣。
5.處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況
????化學(xué)制劑應(yīng)提供處方篩選的情況,中藥制劑應(yīng)提供詳細(xì)的處方組方依據(jù)。
6.配制工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料
配制工藝應(yīng)當(dāng)做到科學(xué)、合理、可行，力求達(dá)到制劑安全、有效、可控和穩(wěn)定。工藝研究應(yīng)當(dāng)對(duì)整個(gè)工藝過程進(jìn)行詳細(xì)研究，并對(duì)工藝及工藝參數(shù)設(shè)定的合理性進(jìn)行闡述。
描述制劑的配制工藝，提供工藝篩選的研究資料(包括選定工藝的依據(jù))，3批中試數(shù)據(jù)以及相關(guān)文獻(xiàn)資料。
7.質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料
質(zhì)量研究項(xiàng)目一般包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等,應(yīng)當(dāng)充分考慮制劑工藝和制劑本身性質(zhì)對(duì)質(zhì)量的影響。
8.制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明
制劑標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮制劑的安全性和有效性，結(jié)合處方、配制工藝、使用等環(huán)節(jié)設(shè)定檢測(cè)項(xiàng)目和限度，一般包括：名稱、處方、制法、性狀、鑒別（顯微鑒別、理化鑒別）、檢查、浸出物或者提取物、含量測(cè)定、功能主治或者適應(yīng)癥、用法用量、規(guī)格、貯存等。應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)行法規(guī)、技術(shù)規(guī)范、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)等規(guī)定，應(yīng)符合制劑劑型的特點(diǎn)，并能體現(xiàn)控制產(chǎn)品安全性、有效性及質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性方面的要求。
9.制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料
制劑的穩(wěn)定性研究參照《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》執(zhí)行。一般包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)采用中試或者生產(chǎn)規(guī)模的?3 批樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。所用包裝材料和封裝條件與擬上市包裝一致?；瘜W(xué)制劑提供影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)（6個(gè)月）和長(zhǎng)期試驗(yàn)（６個(gè)月以上）的數(shù)據(jù)。中藥制劑提供加速試驗(yàn)（6個(gè)月）和長(zhǎng)期試驗(yàn)（６個(gè)月以上）的數(shù)據(jù)。制劑有效期不足6個(gè)月的，按實(shí)際效期提交資料。
10.樣品的自檢報(bào)告書
應(yīng)當(dāng)提供連續(xù)3批樣品中試或者生產(chǎn)規(guī)模樣品按制劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)的檢驗(yàn)報(bào)告書，報(bào)告書中應(yīng)當(dāng)含有實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)及結(jié)果。未取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或者《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)提供受委托配制單位出具的連續(xù) 3批制劑樣品的自檢報(bào)告。
11.原料、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
應(yīng)當(dāng)提供處方中所用原料和藥材的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告及購(gòu)貨發(fā)票等證明性文件復(fù)印件，實(shí)施批準(zhǔn)文號(hào)管理的中藥材、中藥飲片還應(yīng)當(dāng)提交批準(zhǔn)證明文件及附件的復(fù)印件。
輔料應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)管理規(guī)定，應(yīng)當(dāng)提供所用輔料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告書等證明性文件。
12.直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
包裝材料和容器選擇應(yīng)當(dāng)以制劑的性質(zhì)、包裝材料和容器的性質(zhì)及制劑穩(wěn)定性考核的結(jié)果為依據(jù)。
直接接觸制劑的包裝材料和容器，應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)管理規(guī)定，應(yīng)當(dāng)提供直接接觸制劑的包裝材料和容器的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)報(bào)告書等證明性材料。
13.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料
應(yīng)當(dāng)提供藥效學(xué)試驗(yàn)背景、試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)材料、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、參考文獻(xiàn)等內(nèi)容。有關(guān)研究應(yīng)當(dāng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的要求原則。
14.單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料
應(yīng)當(dāng)提供試驗(yàn)背景、試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)材料、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、參考文獻(xiàn)等內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)參照《藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》執(zhí)行，有關(guān)研究應(yīng)當(dāng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的要求。
15.重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料
應(yīng)當(dāng)提供試驗(yàn)背景、試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)材料、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、參考文獻(xiàn)等內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)參照《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》執(zhí)行，有關(guān)研究應(yīng)當(dāng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的要求。
16.臨床研究方案
????臨床試驗(yàn)必須遵循對(duì)照、隨機(jī)和重復(fù)的原則，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本方法有隨機(jī)化、盲法、雙盲等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型有隨機(jī)平行組對(duì)照設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)等。
主要內(nèi)容：試驗(yàn)題目與立題理由、研究背景、試驗(yàn)?zāi)康摹⒀芯窟m應(yīng)范圍、試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則、受試者選擇（診斷標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)）、受試藥物（來源、規(guī)格）、對(duì)照藥物（來源、規(guī)格，應(yīng)當(dāng)選用正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥制劑，作用機(jī)理應(yīng)與試驗(yàn)藥品一致或相似）、給藥方案、試驗(yàn)步驟、觀察指標(biāo)與觀察時(shí)間（癥狀與體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、特殊檢查）、結(jié)果統(tǒng)計(jì)與分析方法、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、中止和結(jié)束臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)用藥的管理、受試者編碼、揭盲規(guī)定、病例報(bào)告表、不良反應(yīng)記錄與嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報(bào)告方法、倫理學(xué)要求、主要參考文獻(xiàn)。
17.臨床研究總結(jié)
臨床研究總結(jié)應(yīng)包括如下內(nèi)容：摘要、試驗(yàn)單位、試驗(yàn)?zāi)康?、適應(yīng)癥范圍、受試者選擇（年齡、性別、體重、健康檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、病例數(shù)）、試驗(yàn)分組方法、受試藥物（來源、批號(hào)、規(guī)格、保存條件）、對(duì)照藥物（來源、批號(hào)、規(guī)格、保存條件）、給藥方案、試驗(yàn)步驟、觀察指標(biāo)與觀察時(shí)間（癥狀與體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、特殊檢查）、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果（實(shí)際病例數(shù)與分配、受試者基本情況分析與可比性分析、主要觀察指標(biāo)結(jié)果及分析、療效分析、不良反應(yīng)分析）、試驗(yàn)結(jié)論、有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說明、典型病例、試驗(yàn)用藥品檢驗(yàn)報(bào)告書、參加單位臨床小結(jié)、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告、主要參考文獻(xiàn)等。應(yīng)注意圍繞適應(yīng)病癥，對(duì)處方合理性、創(chuàng)新性及臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、可行性進(jìn)行簡(jiǎn)明扼要的論述。
（二）申報(bào)資料的豁免
1.已有同品種獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號(hào)，可免報(bào)申報(bào)資料13項(xiàng)-17項(xiàng)。
2.根據(jù)中醫(yī)藥理論組方配制（制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的），且該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上使用歷史的中藥制劑，可免報(bào)資料13項(xiàng)-17項(xiàng)。有下列情況之一的，須報(bào)送資料14項(xiàng)、15項(xiàng)：
（1）處方組成含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識(shí)有毒性以及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材的;
（2）處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌的；
（3）處方中的藥味用量超過藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的。
附件2
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醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料
一、補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)
1.改變可能影響制劑質(zhì)量的工藝和處方；
2.變更配制場(chǎng)地；
3.修改制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
4.變更直接接觸制劑的包裝材料或者容器；
5.變更制劑處方中原料藥產(chǎn)地；
6.變更被委托配制單位或者委托配制地址；
7.變更制劑有效期；
8.變更醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱或者地址名稱；
9.變更制劑包裝規(guī)格；
10.增加說明書安全性內(nèi)容;
11.其他。
二、申報(bào)資料說明
（一）申報(bào)資料項(xiàng)目
1.制劑批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件，包括但不限于制劑標(biāo)準(zhǔn)、說明書、包裝標(biāo)簽樣稿及其他附件。
2.證明性文件，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》，對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的承諾書。對(duì)于不同申請(qǐng)事項(xiàng)，提供相應(yīng)的證明文件。
3.修訂的制劑說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。
4.修訂的制劑包裝標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。
5.藥學(xué)研究資料，根據(jù)對(duì)注冊(cè)事項(xiàng)的不同要求，分別提供部分或者全部藥學(xué)研究試驗(yàn)資料和必要的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料。
6.藥理毒理研究資料，根據(jù)對(duì)注冊(cè)事項(xiàng)的不同要求，分別提供部分或者全部藥理毒理研究的試驗(yàn)資料和必要的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料。
7．臨床試驗(yàn)資料，要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照申請(qǐng)事項(xiàng)說明及有關(guān)要求，在臨床試驗(yàn)前后分別提交所需項(xiàng)目資料。不要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，可提供有關(guān)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)。
（二）有關(guān)說明
1.補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)1，提供申報(bào)資料1項(xiàng)-7項(xiàng)；
2.補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)2，提供申報(bào)資料1項(xiàng)-6項(xiàng)，提供變更前后的質(zhì)量和穩(wěn)定性對(duì)比研究資料；
3.補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)3，提供申報(bào)資料1項(xiàng)-5項(xiàng)；
4.補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)4、5、6，提供申報(bào)資料1項(xiàng)-5項(xiàng)，提供變更前后的質(zhì)量和穩(wěn)定性對(duì)比研究資料；
5.補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)7，提供申報(bào)資料1項(xiàng)-5項(xiàng)，提供3批制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)資料；
6.補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)8、9、10，提供申報(bào)資料1項(xiàng)-4項(xiàng)；
7.補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)11，提供申報(bào)資料1項(xiàng)、2項(xiàng)，并根據(jù)實(shí)際情況提供相應(yīng)資料。
8.補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)1項(xiàng)-6項(xiàng)，需提供1批樣品的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告。
附件3
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醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑再注冊(cè)申報(bào)資料
1.3年內(nèi)制劑臨床使用情況及調(diào)劑使用情況總結(jié)；
2.不良反應(yīng)情況總結(jié)。
附件4
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醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑調(diào)劑使用申報(bào)資料
1.制劑調(diào)出和調(diào)入雙方的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》復(fù)印件；
2.調(diào)劑雙方簽署的合同（含質(zhì)量保證協(xié)議）；
3.調(diào)劑使用的理由，調(diào)劑數(shù)量和使用期限；
4.調(diào)出方出具的制劑樣品自檢報(bào)告書。