?內(nèi)容提要
??加拿大提示尼拉帕利在非胚系BRCA突變患者中的中位OS低于預(yù)期
??加拿大警示奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與他克莫司的相互作用
??愛爾蘭更新加巴噴丁產(chǎn)品說明書中藥物依賴和戒斷癥狀風(fēng)險及中毒性表皮壞死松解癥風(fēng)險
??歐洲發(fā)布醫(yī)源性肉毒毒素中毒病例信息?????
??加拿大提示尼拉帕利在非胚系BRCA突變患者中的中位OS低于預(yù)期
??加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）網(wǎng)站近期發(fā)布了一則有關(guān)尼拉帕利（niraparib，商品名：則樂/ZEJULA）的醫(yī)務(wù)人員風(fēng)險溝通信息（health professional risk communication），主要內(nèi)容為：基于截止日期為2020年10月1日的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在非胚系BRCA突變（non-gBRCAmut）患者隊列以及non-gBRCAmut/同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombinant deficient，HRd）患者亞組中，尼拉帕利組的中位總生存期（overall survival，OS）可能低于安慰劑組。
??核心信息
??·?ENGOT-OV16/NOVA（NOVA）研究的現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，在non-gBRCAmut患者中，尼拉帕利的中位OS可能低于預(yù)期。
??·?葛蘭素史克（GlaxoSmithKline，GSK）將向加拿大衛(wèi)生部提交截至2021年3月31日的OS更新數(shù)據(jù)。加拿大衛(wèi)生部將評估當(dāng)前所有的OS數(shù)據(jù)，如需采取進(jìn)一步措施，將再行發(fā)布溝通信息。
??·?截至目前，尼拉帕利在加拿大的產(chǎn)品信息和獲批適應(yīng)癥沒有發(fā)生任何改變。但，建議醫(yī)務(wù)人員注意：
?????·對于non-gBRCAmut的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌患者的二線及以上維持治療，選擇使用尼拉帕利前，應(yīng)綜合考慮現(xiàn)有信息。
?????·與可能受影響的患者共享上述信息，以便他們對自己的治療方案知情決策。
??背景信息
??尼拉帕利是一種多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑，單藥用于復(fù)發(fā)性或晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。
??NOVA研究是一項III期臨床試驗，旨在評估尼拉帕利對于鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療的有效性和安全性。
??NOVA研究的首要終點為無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），研究人群為兩組獨立患者（胚系BRCA突變[gBRCAmut]、非胚系BRCA突變），在所有研究人群中均顯示出了尼拉帕利較安慰劑在延緩疾病進(jìn)展方面的獲益。
??OS是NOVA研究的次要有效性終點。截止日期為2020年10月1日的數(shù)據(jù)如下：
??·?gBRCAmut隊列（n=203），尼拉帕利組中位OS為43.6個月，安慰劑組41.6個月，HR=0.93（95% CI 0.63, 1.36）。
??·?non-gBRCAmut隊列（n=350），尼拉帕利組中位OS為31.1個月，安慰劑組36.5個月，HR=1.10（95% CI 0.83, 1.46）。
??此外，non-gBRCAmut隊列開展了一項探索性分析，比較同源重組修復(fù)缺陷（HRd）、同源重組修復(fù)正常（homologous recombinant proficient，HRp）、同源重組修復(fù)功能不確定（homologous recombination status was not determined，HRnd）三組患者的OS差異。結(jié)果為：
??·?non-gBRCAmut/HRd亞組（n=162），尼拉帕利組中位OS為37.3個月，安慰劑組41.4個月，HR=1.32（95% CI 0.84, 2.06）。
??·?non-gBRCAmut/HRp亞組（n=134）的中位OS為27.9個月，尼拉帕利組與安慰劑組相比，HR=1.06（95% CI 0.67, 1.66）。
??·?non-gBRCAmut/HRnd亞組（n=54），尼拉帕利組中位OS為30.7個月，安慰劑組20.2個月，HR=0.60（95% CI 0.26, 1.41）。
??在所有non-gBRCAmut患者以及non-gBRCAmut/HRd患者亞組中，尼拉帕利組的中位OS可能都低于安慰劑組，提示這些患者的生存期存在負(fù)面趨勢。GSK對NOVA研究的OS數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面分析，但目前尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致上述觀察結(jié)果的潛在原因。
??現(xiàn)有分析是基于截止日期為2020年10月1日的數(shù)據(jù)。GSK告知加拿大衛(wèi)生部，后續(xù)將提交數(shù)據(jù)截止日期為2021年3月31日的更新分析。
??給患者的信息
??尼拉帕利是一種多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑。PARP是一種幫助細(xì)胞修復(fù)損傷DNA的蛋白質(zhì)。PARP抑制劑通過阻斷PARP蛋白的活性，阻止癌細(xì)胞修復(fù)損傷DNA，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
??尼拉帕利用于對含鉑化療敏感的卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌（腹膜是襯在腹部內(nèi)側(cè)的隔膜）患者的維持治療，包括癌癥復(fù)發(fā)的患者。
??正在使用尼拉帕利治療以上疾病的患者應(yīng)與自己的醫(yī)生聯(lián)系，以獲得更多信息。
??給醫(yī)務(wù)人員的信息
??截至目前，尼拉帕利在加拿大的產(chǎn)品信息和獲批適應(yīng)癥沒有發(fā)生任何改變。但，建議醫(yī)務(wù)人員注意：
??·?對于non-gBRCAmut的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的二線及以上維持治療，選擇使用尼拉帕利前，應(yīng)綜合考慮現(xiàn)有信息。
??·?與可能受影響的患者共享上述信息，以便他們對自己的治療方案知情決策。
??加拿大衛(wèi)生部的行動
??加拿大衛(wèi)生部將評估GSK后續(xù)遞交的資料，如需采取進(jìn)一步措施，將再行發(fā)布溝通信息。
??加拿大衛(wèi)生部現(xiàn)正通過Healthy Canadians網(wǎng)站的Recalls and Safety Alerts Database欄目向醫(yī)務(wù)人員和民眾傳遞以上重要安全性信息。并將通過MedEffect
電子郵件系統(tǒng)以及領(lǐng)英等社交媒體進(jìn)一步傳達(dá)。
??（加拿大Health Canada網(wǎng)站）
??原文鏈接：
??https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/zejula-niraparib-update-maintenance-treatment-recurrent-ovarian-fallopian-tube-or
??
??加拿大警示奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與他克莫司的相互作用
??2023年3月，加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站發(fā)布信息，提示新冠治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：Paxlovid）與免疫抑制劑他克莫司存在藥物相互作用。加拿大Paxlovid產(chǎn)品專論的藥物相互作用部分已進(jìn)行了更新，以包括其與免疫抑制劑（包括環(huán)孢素、依維莫司、西羅莫司和他克莫司）發(fā)生藥物相互作用風(fēng)險的信息。
??針對醫(yī)務(wù)人員的關(guān)鍵信息：
??·當(dāng)無法密切監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度時，避免在使用免疫抑制劑的患者中使用Paxlovid。
??·如果同時給藥，建議調(diào)整免疫抑制劑的劑量，并監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度以及免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)。
??·請參考Paxlovid的產(chǎn)品說明書和免疫抑制劑相關(guān)品種的說明書以獲取更多信息，并咨詢患者免疫抑制治療專家。
??·考慮Paxlovid治療前以及治療期間可能的藥物相互作用；評估Paxlovid治療期間的合并用藥，并監(jiān)測與合并用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。
??Paxlovid是一種口服聯(lián)合抗病毒藥物，于2022年1月17日獲得加拿大衛(wèi)生部授權(quán)上市。該藥物適用于SARS-CoV-2直接檢測呈陽性且伴有進(jìn)展為重癥（包括住院或死亡）高風(fēng)險因素的輕至中度新型冠狀病毒（COVID-19）感染的成年患者。
??Paxlovid是細(xì)胞色素P450（CYP）3A的抑制劑，可能會增加主要由CYP3A代謝的藥物的血漿濃度。他克莫司是一種免疫抑制劑，用于治療或預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。他克莫司由CYP3A代謝，其治療指數(shù)比較窄，這意味著劑量或血藥濃度的微小差異可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，這些反應(yīng)可能是危及生命的。
??加拿大衛(wèi)生部收到了Paxlovid和他克莫司藥物相互作用后發(fā)生嚴(yán)重不良事件的加拿大境內(nèi)病例報告。在一些病例中，觀察到他克莫司的水平迅速上升，達(dá)到了非常高的水平。高水平他克莫司會導(dǎo)致不良反應(yīng)，如急性腎損傷和由于免疫抑制過度而增加嚴(yán)重感染的易感性。文獻(xiàn)中也報道了國際病例。
??加拿大Paxlovid產(chǎn)品專論的藥物相互作用部分已進(jìn)行了更新，以包括其與免疫抑制劑（包括環(huán)孢素、依維莫司、西羅莫司和他克莫司）發(fā)生藥物相互作用風(fēng)險的信息。鼓勵醫(yī)務(wù)人員向加拿大警戒計劃報告與Paxlovid相關(guān)的不良反應(yīng)。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測Paxlovid的安全性，并在發(fā)現(xiàn)新的健康風(fēng)險時采取適當(dāng)行動。
??（加拿大Health Canada網(wǎng)站）
??原文鏈接：
??https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/march-2023.html
??
??愛爾蘭更新加巴噴丁產(chǎn)品信息中藥物依賴和戒斷癥狀風(fēng)險及中毒性表皮壞死松解癥風(fēng)險
??1.藥物依賴和戒斷癥狀風(fēng)險
??愛爾蘭健康產(chǎn)品監(jiān)管局（HPRA）宣布，將更新加巴噴丁的產(chǎn)品信息，以提示在治療劑量下可能發(fā)生藥物依賴和停止用藥后可能出現(xiàn)戒斷癥狀。
??加巴噴丁用于治療成人神經(jīng)性疼痛，或用于特定形式癲癇的單一治療或輔助治療。
??該更新是在EMA的PRAC審查了現(xiàn)有數(shù)據(jù)后進(jìn)行的。
??衛(wèi)生保健專業(yè)人員在開具加巴噴丁處方前應(yīng)仔細(xì)評估個別患者的誤用、濫用和藥物依賴風(fēng)險。使用加巴噴丁治療的患者應(yīng)監(jiān)測這些癥狀。如果要停止使用加巴噴丁，建議在治療不受影響的情況下，逐漸停止使用，至少持續(xù)使用一周。
??此外，已有妊娠期間使用加巴噴丁出現(xiàn)新生兒戒斷綜合征的報道。妊娠期間同時接觸加巴噴丁和阿片類藥物可能會增加新生兒戒斷綜合征的風(fēng)險。
??2.中毒性表皮壞死松解癥風(fēng)險(TEN)
??HPRA宣布，加巴噴丁的產(chǎn)品信息將被更新，在嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(SCARs)的標(biāo)題下列入中毒性表皮壞死松解(TEN)的風(fēng)險，其中Steven Johnson綜合征(SJS)和嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀型藥疹(DRESS)已經(jīng)被列為已知的不良反應(yīng)。加巴噴丁已經(jīng)有TEN、SJS、DRESS等可能致命或者危及生命的不良反應(yīng)報道。
??衛(wèi)生保健專業(yè)人員應(yīng)告知患者這些反應(yīng)的體征和癥狀，并在開始使用加巴噴丁治療時密切監(jiān)測皮膚反應(yīng)。如果出現(xiàn)與這些反應(yīng)相關(guān)的體征和癥狀，應(yīng)立即停用加巴噴丁。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，如SJS、TEN或DRESS，則該患者在任何時候都不得重新使用加巴噴丁。
??（世界衛(wèi)生組織WHO Pharmaceuticals Newsletter）
??原文鏈接：
??https://www.who.int/publications/i/item/9789240070240
??歐洲發(fā)布醫(yī)源性肉毒中毒病例信息
??自2023年2月下旬至2023年3月30日，歐洲醫(yī)源性肉毒中毒病例的最新報告顯示，德國（30例）、奧地利（1例）、法國（1例）、瑞士（2例）和土耳其（53例）報告了與胃內(nèi)注射肉毒毒素（Botulinumtoxin，BoNT）有關(guān)的87例肉毒中毒病例。與2023年3月10日ECDC上次更新相比，德國增加了18例病例，法國和瑞士各增加了一例新病例。
??現(xiàn)有信息表明，2023年2月3日至2023年3月1日期間上述病例在土耳其的兩家私立醫(yī)院接受了以減肥為目的的醫(yī)療干預(yù)措施——胃內(nèi)注射肉毒毒素。這兩家私立醫(yī)院分別位于伊斯坦布爾和伊茲密爾。德國報道的病例顯示其接受胃內(nèi)肉毒毒素注射的劑量在1000至2500個單位之間。
??上述病例表現(xiàn)的癥狀從輕微到嚴(yán)重不等，其中部分病例已被送往醫(yī)院。據(jù)報道，一些住院病例入住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）并接受了肉毒抗毒素的治療。
??歐洲CDC鼓勵在2023年2月3日至3月1日期間曾前往伊斯坦布爾和伊茲密爾接受胃內(nèi)肉毒毒素注射的個人向醫(yī)務(wù)工作人員尋求醫(yī)療建議，特別是出現(xiàn)虛弱、呼吸和/或吞咽困難等癥狀的病例。由于胃內(nèi)肉毒毒素注射與肉毒中毒的重大風(fēng)險有關(guān)，ECDC強(qiáng)烈鼓勵歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)公民避免在土耳其接受以減肥為目的此類醫(yī)療干預(yù)。
??土耳其開展的調(diào)查顯示，獲批準(zhǔn)的肉毒毒素產(chǎn)品被超說明書適應(yīng)癥應(yīng)用于胃內(nèi)注射來治療肥胖癥。因此，兩家醫(yī)院都暫停了相關(guān)活動并對涉案各方展開了調(diào)查。
??肉毒中毒是由肉毒毒素引起的一種嚴(yán)重的神經(jīng)麻痹疾病，肉毒毒素主要由肉毒梭菌產(chǎn)生。該疾病在自然界中會以四種不同的形式發(fā)生：
??·?食源性肉毒中毒：由食用含有肉毒毒素的食物引起；
??·?腸道肉毒中毒：當(dāng)肉毒梭菌孢子在成年人腸道內(nèi)萌發(fā)時發(fā)生；
??·?嬰兒肉毒中毒：當(dāng)肉毒梭菌孢子在一歲以下嬰兒腸道內(nèi)萌發(fā)時發(fā)生；
??·?傷口肉毒中毒：當(dāng)傷口被肉毒梭菌孢子感染時發(fā)生。
??此外，還有另外兩種非自然發(fā)生的肉毒中毒：吸入性肉毒中毒和醫(yī)源性肉毒中毒，后者可能是由于醫(yī)療或醫(yī)療美容需求而注射肉毒毒素后發(fā)生的不良事件。
??雖然這被認(rèn)為是罕見的，但在以醫(yī)療美容（如用于面部除皺）或治療（如治療肌肉痙攣）為目的注射使用肉毒毒素時，如果注射過量就可能導(dǎo)致肉毒中毒。
??醫(yī)源性肉毒中毒的表現(xiàn)包括虛弱和疲勞。美容治療后的毒性反應(yīng)包括視力模糊、眼皮下垂、吞咽困難和口干。治療后的毒性反應(yīng)可能包括呼吸困難，這表明給藥過量。
??肉毒梭菌中毒的癥狀可能非常嚴(yán)重，需要重癥監(jiān)護(hù)以及肉毒抗毒素等治療措施。即使采取上述措施，完全恢復(fù)通常也需要幾周到幾個月的時間。對于醫(yī)源性肉毒中毒病例，現(xiàn)有關(guān)于死亡率的信息有限。對于食源性肉毒中毒來說，5%—10%中毒病例是致命的。