美國(guó)警示度維利塞的死亡和嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)
美國(guó)食品藥品管理局（FDA）網(wǎng)站近期發(fā)布藥品安全性通訊（drug safety communication），警示度維利塞（Duvelisib，商品名：克必妥Copiktra）的死亡和嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。主要內(nèi)容如下：
FDA關(guān)心的問(wèn)題
一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，與白血?。ㄒ环N慢性血液腫瘤）和淋巴瘤（一種淋巴結(jié)腫瘤）的其他治療藥物相比，度維利塞的死亡風(fēng)險(xiǎn)可能有所增加。該項(xiàng)試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，度維利塞可能具有更高的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，包括：感染、腹瀉、腸道和肺部炎癥、皮膚反應(yīng)、血肝酶水平升高。
什么是度維利塞？
度維利塞為PI3激酶抑制劑，F(xiàn)DA于2018年批準(zhǔn)其用于既往曾接受過(guò)至少兩次治療的復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）成年患者的治療。2018年批準(zhǔn)時(shí)，有關(guān)度維利塞用藥患者的生存情況或死亡風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)有限，F(xiàn)DA要求制造商Secura Bio開(kāi)展長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)隨訪(fǎng)以獲得更多信息。
度維利塞通過(guò)阻斷導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖的關(guān)鍵信號(hào)發(fā)揮作用，可幫助遏制或阻止某些類(lèi)型腫瘤的增長(zhǎng)。度維利塞為口服膠囊劑，用法為每日服用兩次，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲乏、發(fā)熱、咳嗽、惡心、上呼吸道感染、骨骼和肌肉疼痛、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
FDA的發(fā)現(xiàn)
為評(píng)估度維利塞的長(zhǎng)期安全性，F(xiàn)DA要求制造商Secura Bio提交“DUO試驗(yàn)”的5年生存分析最終報(bào)告。DUO試驗(yàn)是一項(xiàng)III期、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，在319名既往曾接受過(guò)一次治療的復(fù)發(fā)或難治性CLL和SLL患者中比較度維利塞和奧法妥木單抗（ofatumumab）的療效，主要臨床終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期。首次獲批時(shí)，總生存期的數(shù)據(jù)有限，因此FDA要求Secura? ?Bio遞交DUO試驗(yàn)5年總生存期的最終分析，以評(píng)估度維利塞的長(zhǎng)期安全性。
最終分析顯示，與奧法妥木單抗相比，度維利塞組的死亡風(fēng)險(xiǎn)可能有所增加。度維利塞組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率更高，包括感染、腹瀉、腸道和肺部炎癥、皮膚反應(yīng)、血肝酶水平升高，由于嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致的劑量調(diào)整和死亡也較多（詳見(jiàn)下文“數(shù)據(jù)概要”）。度維利塞的上述安全性特征與其他PI3激酶抑制劑類(lèi)似，有關(guān)情況可參見(jiàn)2022年4月的FDA外部專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì)討論結(jié)果。
FDA采取的行動(dòng)
除告知公眾度維利塞具有上述風(fēng)險(xiǎn)、并繼續(xù)評(píng)估度維利塞的安全性以外，F(xiàn)DA還計(jì)劃召開(kāi)公開(kāi)會(huì)議，討論臨床試驗(yàn)結(jié)果以及是否可以繼續(xù)給患者處方度維利塞，并將及時(shí)發(fā)布有關(guān)信息。
給患者的信息
·可能面臨什么風(fēng)險(xiǎn)
所有藥都有風(fēng)險(xiǎn)，即使按處方正確使用。重要的是，要理解不同人因?yàn)槠浣】邓?、同時(shí)使用的其他藥物、所患的疾病、所具有的遺傳因素以及其他諸多原因，對(duì)藥品的反應(yīng)會(huì)有所不同。因此，F(xiàn)DA無(wú)法確定某一個(gè)體患者在服用度維利塞時(shí)發(fā)生上述風(fēng)險(xiǎn)的可能性有多大。
·應(yīng)采取的措施
患者應(yīng)與醫(yī)生討論使用度維利塞的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，提出你的問(wèn)題和顧慮，包括是否有可替代的療法。
·其他補(bǔ)充信息
FDA鼓勵(lì)患者和醫(yī)生通過(guò)FDA MedWatch項(xiàng)目報(bào)告度維利塞和其他藥品的不良反應(yīng)信息。
患者每次收到度維利塞處方時(shí)均應(yīng)閱讀“患者用藥指南”，因?yàn)槠渲械男畔⒖赡苡兴?。用藥指南闡述了您需要了解的藥物重要信息，包括：副作用、藥物的用途、如何正確服用和存儲(chǔ)，以及服用藥物時(shí)需要注意的其他事項(xiàng)。
給醫(yī)務(wù)人員的信息
應(yīng)采取的措施
醫(yī)生應(yīng)在了解其他可行療法的背景下，權(quán)衡患者繼續(xù)使用度維利塞的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。告知患者使用度維利塞可能導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加以及嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)上升。
其他補(bǔ)充信息
評(píng)估患者的用藥情況，討論在有其他可行療法的前提下，繼續(xù)使用度維利塞的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
鼓勵(lì)患者每次收到度維利塞的處方時(shí)均閱讀用藥指南，指南中的信息可能有所更新。用藥指南闡述了安全性風(fēng)險(xiǎn)以及其他重要信息。
向FDA MedWatch項(xiàng)目報(bào)告有關(guān)度維利塞和其他藥品的不良反應(yīng)信息。
數(shù)據(jù)概要
DUO試驗(yàn)的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為63個(gè)月，最終的總生存時(shí)間分析顯示，度維利塞可能會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.09（95%置信區(qū)間[CI]：0.79，1.51）（見(jiàn)表1）。在既往接受過(guò)至少兩種治療（FDA批準(zhǔn)使用）的亞組中，HR為1.06（95% CI：0.71，1.58）。此外，度維利塞組因不良事件、嚴(yán)重不良事件、≥3級(jí)不良事件導(dǎo)致的死亡，以及因不良事件導(dǎo)致的劑量調(diào)整的發(fā)生率均更高。
表1?按意向性分析的DUO試驗(yàn)最終總生存時(shí)間（OS）數(shù)據(jù)概要
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度維利塞組（N=160）
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奧法妥木單抗組（N=159）
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死亡，n（%）
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80（50）
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70（44）
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OS中位數(shù)（95%CI），單位：月
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52.3（41.8，68）
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63.3（41.2，NE）
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OS風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）
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1.09（0.79，1.51）
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NE：無(wú)法估計(jì)（not estimable）
??（信息來(lái)源：美國(guó)FDA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-possible-increased-risk-death-and-serious-side-effects-cancer-drug-copiktra
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歐盟警示嬰兒暴露于英夫利西單抗的活疫苗感染風(fēng)險(xiǎn)
歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）近期建議發(fā)布醫(yī)務(wù)人員溝通信息（DHPC），警示孕期或母乳暴露于英夫利西單抗（Infliximab）的嬰兒有必要推遲接種活疫苗。
英夫利西單抗是一種抗炎性疾病的單克隆抗體藥物，獲批用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和其他炎性疾病的治療。PRAC審查了孕期使用英夫利西單抗的報(bào)告，發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗可通過(guò)胎盤(pán)屏障，在嬰兒出生后長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月內(nèi)可檢出。母乳中也能檢出低濃度的英夫利西單抗。
PRAC建議，孕期曾暴露于英夫利西單抗的嬰兒，出生后?12?個(gè)月內(nèi)不應(yīng)接種活疫苗；如母親正在接受英夫利西單抗治療，其母乳喂養(yǎng)的嬰兒也不應(yīng)接種活疫苗。另一個(gè)重要建議是，孕期接受過(guò)英夫利西單抗治療的女性，以及正在接受英夫利西單抗治療、母乳喂養(yǎng)的女性，應(yīng)將用藥史主動(dòng)告知給嬰兒接種疫苗的醫(yī)務(wù)人員。
?（信息來(lái)源：世界衛(wèi)生組織Pharmaceuticals Newsletter）
原文鏈接：
https://www.who.int/publications/i/item/who-pharmaceuticals-newsletter-2-2022
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日本警示尼達(dá)尼布的腎病綜合征風(fēng)險(xiǎn)
日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布修訂乙磺酸尼達(dá)尼布（Nintedanib ethanesulfonate，商品名：Ofev）的產(chǎn)品信息，以包括腎病綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。
乙磺酸尼達(dá)尼布膠囊（100mg和150mg）于2015年在日本上市，用于治療特發(fā)性肺纖維化、系統(tǒng)性硬化相關(guān)間質(zhì)性肺病和進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺病，在過(guò)去一年估計(jì)使用人數(shù)為1.2萬(wàn)人。
PMDA回顧了日本收到的國(guó)內(nèi)外使用尼達(dá)尼布治療的患者中報(bào)告的腎病綜合征病例。2018年4月至2021年3月，共報(bào)告了6例腎病綜合征病例，無(wú)死亡病例。因果關(guān)系評(píng)估認(rèn)為，藥物與事件之間存在合理的可能性（reasonably possible）。PMDA與專(zhuān)家協(xié)商后認(rèn)為有必要修訂藥品說(shuō)明書(shū)，修訂的內(nèi)容包括：
在“重要注意事項(xiàng)部分”增加“可能發(fā)生腎病綜合征。給藥期間應(yīng)定期進(jìn)行尿蛋白檢測(cè)?！?
在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”部分增加“腎病綜合征”。
（信息來(lái)源：日本PMDA網(wǎng)站）
原文鏈接：
1.https://www.pmda.go.jp/files/000246089.pdf
2.https://www.pmda.go.jp/files/000245492.pdf
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新西蘭發(fā)布氯霉素滴眼液的兒科使用建議
新西蘭藥品和醫(yī)療器械安全局（Medsafe）宣布，將更新氯霉素滴眼液的產(chǎn)品信息，包括如下對(duì)兩歲以下兒童的劑量建議：每天4次，每次1滴，持續(xù)5天。
氯霉素滴眼液用于治療眼部感染，一些產(chǎn)品的賦形劑（硼酸和硼酸鹽）中含有硼，動(dòng)物研究顯示其可能與生殖毒性有關(guān)。
藥物不良反應(yīng)委員會(huì)認(rèn)為，動(dòng)物研究數(shù)據(jù)與人類(lèi)的相關(guān)性尚不確定。雖然人類(lèi)研究沒(méi)有顯示生殖毒性，但無(wú)法排除這種風(fēng)險(xiǎn)。兒童常規(guī)給藥方案中的兒科劑量與低于生殖毒性閾值的硼暴露是相關(guān)的。
硼酸和硼酸鹽
硼酸和硼酸鹽是賦形劑，主要用作pH緩沖液和抗菌劑，以及滴眼液中的防腐劑。有對(duì)于硼暴露可能與生殖毒性有關(guān)的顧慮。
對(duì)醫(yī)務(wù)專(zhuān)業(yè)人員的建議
眼部感染在幼兒中很常見(jiàn)，需要及時(shí)治療以預(yù)防眼部并發(fā)癥。氯霉素滴眼液和眼膏是兒童淺表性眼部感染的一線(xiàn)治療方法。
兩歲以下兒童的推薦給藥方案為：每天4次，每次1滴，連續(xù)5天。該劑量與低于生殖毒性關(guān)注閾值的硼暴露有關(guān)。在歐洲，兩歲以下兒童每天攝入1毫克硼是安全警告的閾值。
氯霉素眼膏不含硼酸或硼酸鹽，是滴眼液的替代品。
新西蘭監(jiān)管行動(dòng)
藥物不良反應(yīng)委員會(huì)注意到，數(shù)據(jù)僅限于動(dòng)物研究，這些研究顯示出生殖毒性，例如：高劑量硼酸對(duì)精子參數(shù)的影響和新生兒出生體重的下降。委員會(huì)認(rèn)為，動(dòng)物數(shù)據(jù)與人類(lèi)的相關(guān)性尚不確定。雖然人類(lèi)研究沒(méi)有顯示生殖毒性，但無(wú)法排除這種風(fēng)險(xiǎn)。
氯霉素滴眼液產(chǎn)品在最大日劑量下可能含有1毫克以上的硼。委員會(huì)建議的兩歲以下兒童使用氯霉素滴眼液的常規(guī)給藥方案為：每天4次，每次1滴，連續(xù)5天。該兒科用量的硼暴露量低于生殖毒性關(guān)注閾值。
國(guó)際監(jiān)管行動(dòng)
2017年，歐洲藥品管理局（EMA）審查了硼酸和硼酸鹽的生殖毒性。EMA要求發(fā)布消費(fèi)者警告，警示超過(guò)規(guī)定硼含量閾值的醫(yī)藥產(chǎn)品的硼與生殖問(wèn)題。
2021年7月，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）評(píng)估了兩歲以下兒童使用含有硼酸和硼酸鹽的氯霉素滴眼液的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)，MHRA的結(jié)論為該年齡段氯霉素滴眼液的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。